"암 세포사멸 조절 약물 만들겠습니다"

이는 최근 생합성 필수대사체로 폐암, 대장암 등과 같은 암의 세포사멸을 조절할 수 있는 분자 기전을 발견한 포항공과대학교 생명과학과 황철상 교수의 목표다.

황 교수는 최근 단백질의 한쪽 끝 N-말단에 부착된 아세틸기를 분해 신호로 인식해서 단백질의 분해를 매개하는 다관통 소포체 막단백질인 '마치에프6' 단백질이 생합성에 꼭 필요한 대사체인 'NADPH'를 직접 감지하고 주요 페롭토시스 유도 인자들의 분해를 조절함으로써 세포사멸을 제어한다는 사실을 규명했다.

페롭토시스는 철분에 의해 과생성된 지질 과산화(활성산소 등에 의해 생체막 지질이 산화되는 현상)로 세포 속 막 구조물이 망가지면서 세포가 죽는 세포사멸 경로로써, 암세포를 죽이는 새로운 항암 치료 해법으로 주목받고 있다.

최근 연구에 따르면 필수대사체인 NADPH는 글루타티온과 코엔자임큐 등 항산화제의 재생을 돕는 역할을 하여 페롭토시스를 억제한다.

특히 NADPH의 함량이 높은 암세포들은 페롭토시스 유발 약물들에 내성을 가져 세포사멸이 유도되지 않는다.

그래서 효과적인 세포사멸 유도를 위해 세포 속의 NADPH 함량을 직접 감지하여 페롭토시스를 조절하는 인자나 분자 기전의 필요성이 제기되어 왔으나 밝혀지지 않았다.

이 같은 상황이 황 교수가 이번 연구를 하게끔 만들었다.

황 교수는 "앞서 아세틸화/N-분해 신호 경로(Ac/N-degron pathway)를 발견하고 동물세포에서 아세틸화/N-분해 신호 경로의 핵심 인자로서 마치에프6 (MARCHF6)를 처음 규명했으며 후속 연구로 마치에프6의 조절 기전에 대해서 깊이 있는 연구를 진행하던 중에 이번 연구를 진행하게 됐다"고 말했다.

황 교수는 먼저, 마치에프6와 NADPH와의 관련성 및 그 기전을 입증하기 위해  생체내·외 실험을 통해 그 현상을 확인하는 것을 우선으로 진행했다.

결과를 통해 새롭게 발견한 사실들과 앞서 세웠던 가설들을 하나하나씩 입증하다 보니 이전에는 전혀 이해할 수 없었던 출산 전·후 사망(perinatal lethality)을 보이는 마치에프6 결손 생쥐의 표현형이 사실은 놀랍게도 페롭토시스로 인해서 생겨나는 현상임을 증명할 수가 있었다.

하지만 이 연구가 항상 순조롭지만은 않았다.

황 교수에 따르면 마치에프6와 NADPH의 관련성을 이어나가기가 어려웠던 요소 중 하나였는데 운이 좋게도 전체유전체 분석으로 이를 쉽게 해결할 수 있었다.

또 페롭토시스와 마치에프6의 생물학적인 현상을 보여주기 위해서는 이종이식(xenograft) 실험을 포함한 동물실험이 필요했는데 다행히도 동물실험 전문 연구실과의 공동 연구를 통해서 이 부분에 대해 아주 큰 도움을 받고 빠르게 해결할 수 있었다.

그 결과 황 교수는 소포체 막에 끼어 있는 마치에프6 단백질이 세포 속 NADPH를 직접 인식하고 페롭토시스 유도 인자들의 분해를 조절해서 페롭토시스 세포사멸을 제어하는 것을 규명했다.

또 폐암, 자궁암, 대장암 세포주들에서 마치에프6와 페롭토시스의 관련성을 분석한 결과 마치에프6를 결손 시킨 암세포주에서 지질과산화가 증가하고 기존 항암제로 사용되는 페롭토시스 유발 약물들에 대한 민감도가 증가하여 내성이 있던 암세포들의 사멸을 유도하게 됐다.

반면 마치에프6를 과량 발현시켰을 때는 페롭토시스 유발 약물에 대한 암세포주들의 민감도가 오히려 감소해 암세포들이 성장했다.

이를 통해 마치에프6가 페롭토시스 세포사멸 제어자로서 작동 가능성을 확인했다.

나아가 배양된 암세포주를 생쥐에 이식해 실험을 진행한 결과, 마치에프6가 결손 된 암세포들에서 페롭토시스가 급격히 일어나, 종양형성이 현저히 억제되는 것을 밝혀냈으며 세포 수준에서의 실험을 동물실험으로 발전시켜 페롭토시스와 마치에프6의 생물학적 현상을 확인하고 활용 가능성도 증명했다.

황 교수의 목표는 이 연구를 더 확대하는 것이다.

그는 "앞으로 롭토시스 세포사멸과 관련된 각종 암, 퇴행성 신경질환, 조직괴사 등의 치료제 개발을 위한 단초를 제시해 줄 것"이라고 말했다.